來(lái)自上海交通大學(xué)的研究人員證實(shí)，砒霜（三氧化二砷，As2O3）可以明顯抑制腫瘤細胞中糖酵解通路限速酶己糖激酶2（HK2: hexokinase-20）的活性而影響細胞代謝，最終導致腫瘤細胞的凋亡。這一研究成果于11月23日在美國科學(xué)院院報（PNAS）上在線(xiàn)發(fā)表。

經(jīng)過(guò)幾代中國科學(xué)家的努力，As2O3在治療APL（急性早幼粒細胞白血�。┥先〉昧孙@著(zhù)的成功，其藥物作用靶點(diǎn)和分子機制均已闡明。除APL外，大量已有的研究表明As2O3在其它多種惡性腫瘤的治療方面也有較大的潛力，但相關(guān)機制不清。As2O3在細胞內的作用可能非常廣泛，采用高通量技術(shù)手段，從系統層次揭示其作用機制是有效的研究策略。

以往的研究采用As2O3處理細胞，通過(guò)分析轉錄組和蛋白組的變化來(lái)解讀As2O3如何影響眾多的分子通路。這些研究可以給出一些有價(jià)值的信息，但均為As2O3處理后所觀(guān)察到的間接變化，仍然不能告訴我們As2O3作用中最重要的信息：具體的靶標蛋白質(zhì)是哪些？

利用包含~17,000個(gè)重組人蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)組芯片，本文作者發(fā)展了一套基于蛋白質(zhì)組芯片的小分子相互作用蛋白質(zhì)快速發(fā)現技術(shù)。通過(guò)全局性?huà)呙�，發(fā)現了360個(gè)As2O3直接作用蛋白。而此前幾十年的研究中全世界的研究者所發(fā)現的砷直接相互作用蛋白質(zhì)總數不超過(guò)20個(gè)。進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現As2O3能影響一系列通路，其中最顯著(zhù)的是糖酵解通路。與正常細胞不同，即使在有氧的情況下，腫瘤細胞中的糖酵解也普遍存在，這一現象被稱(chēng)之為Warburg效應。本研究表明As2O3能與糖酵解通路中的絕大部分蛋白質(zhì)發(fā)生直接相互作用。As2O3在體外和體內均能顯著(zhù)地抑制腫瘤細胞糖酵解的限速酶己糖激酶2（HK2）的活性，進(jìn)而影響代謝并最終導致腫瘤細胞的凋亡。同時(shí)采用質(zhì)譜鑒定了HK2與As2O3的結合位點(diǎn)，從結構生物學(xué)的角度給出了As2O3是如何通過(guò)相互作用而影響HK2活性的解釋。

As2O3直接相互作用蛋白質(zhì)全局性發(fā)現研究的成功表明蛋白質(zhì)芯片平臺是快速、全局尋找藥物靶標的強有力工具。蛋白質(zhì)芯片有很好的通用性，將可應用于一系列重要藥物分子的直接相互作用蛋白質(zhì)的發(fā)現，尤其是源自中醫藥寶庫的藥物分子，助推精準醫學(xué)的發(fā)展。本研究中所找到的眾多As2O3靶標蛋白也將為后續As2O3在除APL外的其它腫瘤治療上的應用提供指引。

該研究得到國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）和自然科學(xué)基金的支持。文章共同第一作者分別為上海交通大學(xué)系統生物醫學(xué)研究院張海南博士、楊麗娜博士以及山東大學(xué)的凌建亞教授。上海交通大學(xué)系統生物醫學(xué)研究院陶生策研究員與上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院陳竺院士為本文的通訊作者。陶生策研究員主要研究方向為蛋白質(zhì)芯片技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應用，建立了系列特色蛋白質(zhì)芯片技術(shù)平臺，并應用于醫學(xué)和臨床相關(guān)重大科學(xué)問(wèn)題的系統性研究。